研究上百年的老年痴呆症，至今仍没有找到准确的“敌人”，国外多种药物均止步于临床试验。中国科学院广州生物医药与健康研究院胡文辉博士的研究团队，在独辟蹊径研究8年后，其候选药物已于近日完成临床前研究，有望在年内进入临床试验。之前美国有3个被寄予厚望的重磅候选新药临床试验时夭折，而这个药能否走到底？

　　现有药物最多是“蜻蜓点水”

　　1906年，德国医生阿洛依斯o阿尔兹海默得到了一个刚过世女病人的大脑标本。这名女病人五年前被丈夫送到了精神病院，她无法与人正常交谈，记忆严重衰退。她反复说：“我丢掉了自己。”

　　最初，人们都认为智力水平衰减是衰老的正常现象，但女病人去世时才55岁，远比其他出现痴呆症状的老年人年轻。这不寻常的年龄引起了阿尔兹海默的注意。显微镜下，女病人的大脑皮层满布棕色斑块，鲜明的病变组织造成神经细胞大量死亡，大脑萎缩，这并非衰老的自然反应，而是疾病。这种疾病最终以医生的名字命名，即阿尔茨海默症，俗称老年痴呆症，临床上表现出记忆障碍、失语、视空间技能损害、执行功能障碍等特征。

　　据国际阿尔茨海默病协会2014年公布的一项数据显示，全球患有阿尔茨海默病的患者约4400万，中国以990万位居世界第一。

　　发现老年痴呆的历史已达百年，但现有的药物却“蜻蜓点水”，并没有触及它发病的内在机理，虽能减缓病人认知能力的下降，却不能改变发病进程。准确地说，老年痴呆至今却仍是“不治之症”。

　　美巨头公司3支潜力股药物夭折

　　“家族史、头部外伤、甚至心理因素都被解释为它的危险因素，但真正的发病机理还是不清楚，敌人是谁都不知道，这是研究老年痴呆症最大的难题。”

　　2006年，胡文辉加入中科院广州生物医药与健康研究院，成立了抗老年痴呆新药研发项目，在这个过程中，也目睹了美国3个被寄予厚望的重磅候选新药的夭折。

　　“β淀粉样蛋白假说”是早期药物研发的主要策略，科学家们认为，老年痴呆症产生的重要原因是细胞分泌了β淀粉样蛋白，而蛋白在聚积后产生极强的神经毒性作用。

　　美国两大制药巨头公司的3个新药均以这一学说为依据进行研究，与“漂亮”的动物实验结果相比，Ⅲ期临床实验却让人大失所望，其中一种新药甚至反其道而行，加速了病情的恶化。过亿元的资金都打了水漂。还有其他蛋白假说也都试图追根溯源，找出发病机理对症下药，如“T au蛋白假说”。

　　另辟蹊径 广州重在研究炎症反应

　　但各种基于这些假说而研制的药物均没逃脱失败的命运。“动物体与人体存在差异，动物实验成功不代表药物对人有作用。另外，老年痴呆早期可能确实由这些因素诱发，但后续表现的却是炎症反应，也许针对这些假说研制的药物并不能在后期产生作用。”

　　神经炎症伴随后期的病变过程，与病变区域的神经元凋亡直接相关，基于这种理念，胡文辉另辟蹊径，将药物研制的视线转移到了老年痴呆症所出现的炎症反应。于是，胡文辉课题组与广州生物院的药物研发体系和华南新药创制中心合作，先后设计合成500多个化合物，“这些化合物好比是一个武器库，我们不知道敌人是谁，只能运用各种武器去尝试。”课题组综合运用表型筛选、疾病动物模型的药效评价和药代毒理评价，确立了G IB H 130为候选药物，它以“哌达甲酮”为名申报临床试验。

　　300多只表现老年痴呆症状的模型小鼠随后登场，口服哌哒甲酮片后，通过与对照组相比，发现这一神经炎症抑制剂能够有效地透过血脑屏障，到达脑部发挥作用，“尽管这个药物不太可能修复神经元，但在前期和中期，它的介入能够减少神经炎症反应造成的神经元损伤，不同剂量能不同程度地改善模型动物的记忆和认知能力，从而有效缓解痴呆症状。”

　　“这个研究做了8年，最初研究的科研经费也是东拼西凑。”胡文辉说，8年中，课题组申请了近10项国内专利和1项国际专利，目前哌哒甲酮片已完成临床前研究，正式向国家食品药品监督管理局申请临床试验。“快的话，可能在年内就能招募志愿者，进入临床实验。”

　　哌哒甲酮片能否走到底？“这还是个未知数，还要等到临床试验来说话。”

　　采写：南都记者 阳广霞 实习生 汪睿 通讯员 黄博纯

　　原文载于：《南方都市报》2015年2月12日

　　原文链接：http://epaper.nandu.com/epaper/G/html/2015-02/12/content_3388383.htm?div=-1