染色质重塑复合物通过调控核小体位置和DNA可及性，参与基因表达的开启与关闭，在胚胎发育、细胞命运维持及肿瘤发生发展中发挥核心作用。其中，SWI/SNF家族是哺乳动物中最重要的ATP依赖型染色质重塑复合物之一，其编码基因在超过20%的人类肿瘤中发生突变，被认为是当前肿瘤表观遗传研究的重要热点。

根据亚基组成不同，哺乳动物SWI/SNF复合物主要分为cBAF、PBAF和ncBAF三类亚型。近年来，研究人员已逐步解析cBAF和PBAF与核小体相互作用的结构基础，但ncBAF如何识别染色质并介导核小体重塑，长期缺乏直接结构证据，造成理解不同SWI/SNF亚型复合物功能差异的重要障碍。

近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称“广州健康院”）联合中山大学、广州医科大学等单位，在Nucleic Acids Research在线发表题为“Structural basis for BCL7B-mediated ncBAF-nucleosome engagement”的研究论文。该研究结合冷冻电镜结构解析、交联质谱及生化功能实验，解析了ncBAF与核小体结合过程中的动态结构变化，揭示了BCL7B介导ncBAF识别核小体的关键机制，并提出了区别于经典cBAF/PBAF复合物的新型染色质结合模式。

研究人员解析了ncBAF在无核苷酸状态以及ATP类似物结合状态下与核小体形成的复合物结构。发现当结合 ATP 能量分子后，ncBAF 内部的 ARP 模块会发生大幅度形态扭转，这一形态变化由核心蛋白 BRG1 带动，同时 ARP 模块和核小体的结合方式也会跟着改变，说明 ncBAF 是靠结构形态切换来完成染色质重塑工作的。其中BCL7B 蛋白起到了关键的 “分子桥梁” 作用，这说明 BCL7B 不只是组装复合物，还直接参与识别和调控染色质。

另外，和同家族的 cBAF、PBAF 相比，ncBAF 缺少关键蛋白SMARCB1，导致它的基础结构更灵活。它没有采用同类蛋白经典的 “夹住” 核小体的模式，而是依靠 BCL7B 搭建的连接来结合、调控染色质，也揭开了 SWI/SNF 家族不同亚型识别染色质的方式存在本质差异。研究团队进一步解析了包含BCL7B的ARP模块结构，明确了 BCL7B 嵌入复合物的分子原理。同时发现模块里的肌动蛋白既能结合、水解 ATP，结构还能适配细胞核内肌动蛋白丝的组装，为染色质重塑和细胞核内骨架网络的协同作用，提供了新的结构证据。

综上，该研究系统揭示了ncBAF复合物动态识别核小体的结构基础，阐明了BCL7B在连接ARP模块与核小体中的核心作用，并提出了区别于经典BAF复合物的新型染色质结合机制。相关成果深化了对SWI/SNF家族功能分化及染色质重塑机制的理解，也为相关肿瘤发生机制研究及靶向SWI/SNF复合物的药物开发提供了新的理论基础。

广州健康院何俊研究员为论文主要通讯作者。广州健康院助理研究员孙发辉为论文第一作者。该研究获得国家自然科学基金、中国博士后基金和广东省基础与应用基础研究基金支持。

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图 BCL7B蛋白介导ncBAF动态结合核小体及ARP模块具备ATP水解活性的示意图