近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院药物化学生物学组、纳米转化医学研究组和Micky D. Tortorella研究员团队联合在Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为“Discovery and Optimization of 4-Aminopteridin-7(8H)-one Derivatives as Potent and Selective mTOR Inhibitors with Favorable Pharmacodynamic and Safety Characteristics”的研究论文，报道了一类具有优异药效与安全性的新型mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂（专利号202510730121X）。

mTOR信号通路作为调控细胞生长、增殖与存活的核心枢纽，其异常激活与胃癌、肺癌、乳腺癌等多种癌症的发生发展密切相关，一直是抗癌药物研发的重要靶点。然而，目前已上市的mTOR抑制剂仍十分有限，绝大多数候选药物因在临床开发中效力不足、毒性过大或严重副作用等因素导致失败。因此，开发兼具强效与安全性的新一代mTOR抑制剂成为该领域亟待突破的难题。

针对这一挑战，广州健康院研究团队通过精巧的理性药物设计，成功开发出一类新型4-氨基蝶啶-7(8H)-酮衍生物作为ATP竞争性mTOR抑制剂，其中先导化合物T133（化合物51） 表现尤为突出。通过构效关系研究和分子模拟，研究揭示了T133分子中的羟基苯并呋喃和反式环己烷羧酸片段，可通过与mTOR形成特定的氢键和盐桥相互作用，从而赋予其高亲和力（IC₅₀=0.34 nM）与良好的激酶选择性。

细胞实验表明，T133在胃癌、肺癌、乳腺癌等多种癌细胞系中均能有效抑制细胞增殖与迁移。机制研究进一步证实，T133可阻断mTOR下游信号通路，显著降低AKT、S6K1、4EBP1等关键信号蛋白的磷酸化水平，进而诱导肿瘤细胞发生凋亡、细胞周期阻滞及自噬。

在HGC-27胃癌细胞移植瘤模型中，口服T133表现出剂量依赖性抑瘤效果：30 mg/kg与60 mg/kg剂量组的肿瘤抑制率分别达到83%与92%，其疗效与进入临床研究的抑制剂PF-04691502相当，但在安全性方面优势显著。相比PF-04691502引起的肝损伤、肺损伤及皮肤毒性等与其临床报道相符的毒副作用，T133治疗组小鼠的重要器官未见明显的病理损伤，生理生化指标保持稳定。同时，该药物的广谱抗癌效果在NCI-H1299肺癌模型中也得到了验证。

在成药性方面， T133口服生物利用度良好（31.2%），对主要的药物代谢酶（CYP450）抑制很弱，无潜在的心脏毒性（hERG抑制率极低）和遗传毒性（AMES试验阴性），整体成药风险低。

综上，该研究立足于临床未满足需求，聚焦于现有mTOR抑制剂的毒性瓶颈，通过理性的结构优化设计和优化得到候选分子T133。T133在保持高效与高选择性的同时，于临床前研究中展现出卓越的安全性特征，为突破第二代mTOR抑制剂的研发瓶颈带来了新的希望。

广州健康院王丹阳、李庚武、刘建光为论文的共同第一作者，唐士兵、巫林平、Micky D. Tortorella（现单位为中国科学院香港创新研究院）为论文的共同通讯作者。本研究获得了中国科学院战略性先导科技专项、广东省基础与应用基础研究基金、中国科学院广州生物医药与健康研究院自主部署基础研究项目的资助。

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图1. 理性药物设计与优化成功开发更安全高效的新型mTOR抑制剂