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科研进展

广州健康院发现线粒体DNA突变引发小肠衰老的全新通路与逆转方案

发表日期:2024-01-23来源:放大 缩小

  近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组在Nature Communications发表了文章NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations9。该研究发现,老龄动物的肠中线粒体DNA低频点突变(0.005-0.05)的特异积累。利用动物模型和类器官技术论证线粒体DNA突变累积会导致肠道衰老过程中NADH/NAD+氧化还原态的消耗,并通过激活转录因子5(Activating transcription factor 5, ATF5)依赖的线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)激活,损伤Wnt/β-catenin信号和耗竭肠干细胞以引发肠衰老,并进一步开发了通过补充NAD+前体NMN(烟酰胺单核苷酸)的逆转衰老方案。

  “廉颇老矣,尚能饭否”和“一饭三遗矢”这两个成语都出自《史记·廉颇蔺相如列传》,分别指的是衡量人的衰老看他的饭量,及短时间内跑了三趟厕所说明年老。自古以来,肠道的器官稳态失衡被认为与个体衰老密切相关。肠上皮是成年哺乳动物中自我更新速度最快的组织,约4-5天更新一次。成年人的肠上皮由形成绒毛的分化细胞和隐窝中的干细胞组成。肠干细胞可以分化为不同的上皮细胞,从而形成有序的肠道结构,以维持肠道稳态和吸收、分泌、屏障和抗微生物功能等基本功能。然而,肠衰老的标志物及应答信号通路还不清楚。目前认为,线粒体功能障碍是细胞衰老的重要原因。研究表明,老年人类临床肠道样本存在线粒体DNA突变的积累。然而,随着年龄的增长,线粒体DNA突变累积是否以及如何调控肠衰老?这依然是未知之谜。

  该团队揭示了自然衰老动物的肠线粒体DNA突变随年龄变化的规律,并鉴定了类型为线粒体DNA低频点突变(0.005-0.05)。为了回答线粒体DNA突变对肠衰老的因果作用,研究团队使用了线粒体DNA突变(线粒体DNA聚合酶γ——POLG突变)小鼠,这一广泛应用研究线粒体DNA突变引发衰老的实验模型。团队使用POLG突变小鼠和野生型鼠产生了四类不同线粒体DNA突变率的小鼠,其中POLG突变纯合子小鼠的线粒体DNA突变率最高,并且和自然衰老小鼠一样,主要积累低频点突变(0.005-0.05)。结合肠类器官技术和肠干细胞内源标记技术,结果发现,相同月龄下仅POLG突变纯合子小鼠更早出现了肠衰老的表型,展示出肠类器官分化程度低和肠干细胞数量锐减的现象,说明高负担的线粒体DNA突变能促进肠衰老的发生。这为肠衰老提供了线粒体DNA低频点突变(0.005-0.05)这一新的生物标记。

  团队通过多组学分析和实验抽丝剥茧,定位到线粒体相关的通路,及NADH/NAD+氧化还原态的消耗,从而导致肠功能中发挥重要作用的Wnt/β-catenin信号衰减。进一步,通过NAD+前体NMN回补挽救了肠衰老表型,包括肠类器官分化和肠干细胞数量在一定程度上的恢复研究人员发现高负担的线粒体DNA突变致NAD+缺失,激活了转录因子ATF5依赖的UPRmt这一全新通路,进而促进和加剧了肠衰老表型的发生。值得一提的是,UPRmt被各种线粒体应激激活,包括线粒体与细胞核的蛋白失衡和线粒体蛋白运输障碍等。UPRmt的标志是 LONP1、HSP60 和 ClpP 蛋白表达增加。而线粒体DNA 突变引发的衰老UPRmt 激活中,仅有 LONP1 蛋白特异上调,为肠衰老提供了候选标志物。

  综上该研究成果首次回答了衰老累积的线粒体DNA突变与哺乳动物肠衰老之间因果关系的基本问题,鉴定了其中线粒体DNA低频点突变(0.005-0.05)与LONP1 蛋白特异上调两个标志物,发现了从线粒体DNA突变,到线粒体反向信号干细胞耗竭细胞间信号,再到器官衰老的多层次时空机制,为延缓肠衰老提供了全新的思路、靶点和策略

  “红影瘦尽晚春光,华发鬓生却斜阳”,当辛弃疾感叹风流总被雨打风吹去的青春易逝时,留下了千古之问:“凭谁问,廉颇老矣,尚能饭否?”。此情垂泪,一线一粒,更那堪断人肠。这恰似本文线粒体引发肠衰老之“线粒体断肠”。

  本研究与广州医科大学、中国科学院香港创新研究院、香港中文大学和新西兰奥克兰大学等多个研究组合作完成。本研究获国家重点研发项目、中院、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。

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线粒体DNA突变引发肠衰老机制与逆转方案

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