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科研进展

广州健康院揭示人滋养外胚层谱系调控新机制

发表日期:2024-01-19来源:放大 缩小

  近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院在 Nature Communications 期刊发表了题为“VGLL1 cooperates with TEAD4 to control human trophectoderm lineage specification”的文章,成功地解析了VGLL1/TEAD4复合物调控人类naïve多能干细胞来源的滋养外胚层谱系中细胞命运决定和自我更新的作用机制。

  人类胎盘主要由囊胚期的滋养外胚层发育而成。滋养外胚层的异常发育分化将导致胚胎着床失败或者胎盘功能障碍,继而引发严重的妊娠疾病,增加胎儿的流产率和死亡率。因此,探索滋养外胚层谱系调控机制对于胚胎早期发育领域至关重要。

  本项研究首先基于团队前期开发的4CL naïve 人多能干细胞(PSCs)培养体系成功分化得到了滋养外胚层样细胞(TELCs)和滋养外胚层干细胞(TSCs),并且发现转录辅因子VGLL1是TELCs分化和TSCs维持的关键调节因子。在TELCs和TSCs中,敲除VGLL1导致细胞周期基因和TE/TSC相关基因的表达下调,影响了细胞的增殖和分化特性。VGLL1与转录因子TEAD4相互作用,通过增加靶位点处H3K27ac水平影响细胞周期基因和TE/TSC相关基因的染色质开放性。这与之前研究中TEAD4在癌细胞中促进组蛋白乙酰化的作用是一致的。与naïve PSCs相比,TEAD4在TELCs中的作用模式部分重塑和拓展,招募VGLL1是细胞命运决定的关键步骤。

  此外,研究团队通过探索不同因子与TEAD4之间的潜在功能关系发现,除YAP和WWTR1之外,VGLL1作为TEAD4的强辅因子,为保护人类TE的正常发育增加了灵活性。且VGLL1/TEAD4复合物与GATA3和TFAP2C协同作用,是滋养外胚层调控网络的重要组成部分。值得注意的是,VGLL1在灵长类滋养外胚层中高表达,但在小鼠中几乎不表达,这也表明了早期滋养外胚层谱系分化中可能存在的种间差异。

  综上,该研究成功地揭示了VGLL1/TEAD4复合物是滋养外胚层谱系中细胞命运决定和自我更新的核心调节因子,人类滋养外胚层功能与胚胎植入失败等临床问题提供了研究视角。

  吉林大学硕士生杨月丽和中国科学院广州生物医药与健康研究院博士生贾雯淇为该论文的共同第一作者。中国科学院广州生物医药与健康研究院李文娟副研究员,Md. Abdul Mazid副研究员与Miguel A. Esteban研究员为该论文的共同通讯作者。该研究成果得到了国家自然科学基金,广东省基础与应用基础研究基金,广东省科技计划项目,广州市科学技术基金,中国科学院国际人才计划(CAS-PIFI),外国青年人才计划等资助。

  论文链接

   

VGLL1/TEAD4复合物调控人滋养外胚层谱系的示意图

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