本报记者 叶青 通讯员 粤科宣 黄博纯   

　　“变变变”，施个魔法可把体细胞变成干细胞储存起来，需要时再让干细胞“变身”成其它所需细胞，听起来很神奇，可这并不是科幻电影里的桥段，而已在科学界变成事实。1998年，美国科学家成功分离人类胚胎干细胞，其具有“变身”为任何细胞的强大能力。此研究因涉及到使用胚胎的伦理问题，引起巨大非议，但其为再生医学领域研究指明了新方向。  

　　2006年，一种新的生物技术——诱导多能干细胞出现，它回避了历来已久的伦理争议，解决了干细胞移植医学上的免疫排斥问题，使干细胞向临床应用又迈进了一大步。  

　　然而，在体细胞“变身”多能干细胞研究过程中，还有大量的关键技术难题以及路障未被破解，影响到转化率。中科院广州生物医药与健康研究院在国内率先开展诱导多能干细胞研究。该院院长裴端卿领导的研究团队成功破解了细胞转化过程中一个极为重要的“障碍”，揭示了体细胞“变身”多能干细胞诱导机制，构建了干细胞多能性重建起始阶段的理论框架，并发现多个新的诱导因子，发展了更高效、安全的诱导多能干细胞技术，为我国干细胞研究和再生医学的发展打下良好的基础。该研究成果在国际上引起极大的关注，并获得2014年度广东省科学技术奖一等奖。  

　　什么是诱导多能干细胞技术？

　　在体外将体细胞培养成多能干细胞   

　　胚胎干细胞被称为“万用细胞”，是一类具有自我更新能力的多潜能细胞，具有再生组织器官的能力。  

　　“人体的100万亿个细胞，都来源于一个胚胎干细胞——受精卵。在试验动物里，胚胎干细胞具有再生出个体的潜能。”裴端卿介绍说，受此启发，人们希望利用人类干细胞的无限潜力来治疗疾病——用患者的干细胞培育出新器官，替换生病的器官。但过去干细胞取自胚胎，这就使科学研究受到了伦理学上的限制。  

　　2006年以来，日本科学家山中伸弥发现的诱导多能干细胞成为干细胞领域的研究热点。2012 年即被授予诺贝尔生理或医学奖。  

　　我国最早发表诱导多能干细胞系和相关技术体系的科研团队，则是由裴端卿带头的研究团队，他们自2002年起启动干细胞研究。  

　　什么是诱导多能干细胞技术？裴端卿说，所谓诱导多能干细胞技术就是像“施魔法”一样，在成体细胞中导入外源因子，在适当的诱导条件下，这些体细胞能在体外培养皿中变成与胚胎干细胞具有几乎同等特征的多能干细胞。该技术能够将任何一个阶段、甚至是高龄老人的细胞，恢复到只有受精卵胞才具备的多潜能状态。这就好比让已经成熟的体细胞“返老还童”，恢复到了最原始、最年轻的状态。  

　　研究诱导多能干细胞技术意义何在？

　　有助于帕金森症等疾病治疗   

　　为何要研究诱导多能干细胞技术呢？  

　　“诱导多能干细胞技术被认为是再生医学领域最为理想的供体细胞来源，很可能以后的器官移植问题就靠它解决了。”裴端卿说，利用诱导多能性干细胞进行细胞药物研发、药物筛选将会为多种疾病的治疗提供有效的治疗方案。“看得更远一点，若技术不断发展成熟，秘密的解开还将有助于帕金森症、糖尿病等疾病的治疗。”   

　　诱导多能干细胞技术的研究关键在于揭示其如何由体细胞“变身”为多能干细胞，但科学界在研究过程中，仍然存在大量的关键技术难题以及路障未被破解，影响到转化率。  

　　如最初建立的诱导多能干细胞技术体系耗时较长、效率较低，诱导过程中要克服重重障碍，这些障碍的特征一直知之甚少。也就是说，普通细胞逆转成诱导多能干细胞的过程成功与否，科学家需要靠运气。“如果能解开普通细胞转成到诱导多能干细胞过程中的秘密，对高效获取高质量的诱导多能干细胞，揭示细胞命运决定过程中的关键分子机制具有重要意义。”裴端卿说。  

　　由裴端卿领衔的该研究成果核心思路就在于寻找并描述诱导多能干细胞诱导过程中的关键事件及关键路障。  

　　体细胞“变身”多能干细胞的关键机制是什么？

　　间质-上皮细胞转换过程起着关键作用   

　　2007年，裴端卿在实验中发现，在重编程早期，细胞由成纤维状态突然变为紧密排列的上皮细胞状态，该过程与细胞的间充质-上皮转化（MET）十分相似。他大胆推测，MET是重编程早期的重要事件，也是重编程过程中的重要路标。  

　　MET是什么呢？裴端卿说，上皮-间充质转化（EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。EMT在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥着重要作用。MET则是EMT相反的过程。  

　　科学的推测需要确凿证据和严密逻辑。裴端卿最初提出此假设时，课题组极少成员表示明白。“我当时十分着急，隐隐约约中总感觉这里面有不同寻常的科学奥秘。”他立马自己动手开始实验，并围绕这一假设和项目组一起设计了一系列精细的实验进行验证。  

　　经过多次实验和反复论证，裴端卿和课题组首次阐述了重编程因子作用于MET过程的分子机制，确立了MET在重编程过程中的关键地位，并进一步发现了一系列新型的因子可以有效促进多能干细胞的诱导，有力地证明了MET在诱导多能性干细胞过程中的关键作用。该研究成果不仅揭示了体细胞“变身”多能干细胞诱导机制，且为诱导多能干细胞机理研究提供了一个优秀的理论模型。  

　　此项研究工作成功揭示了间质-上皮细胞转换过程在诱导多能干细胞形成中的关键作用。后续国际上大量关于诱导多能干细胞的研究被证实与MET 过程直接相关，大量的引用表明了该项目系列发现的原始创新性。  

　　专家指出，这一发现不仅是诱导多能干细胞机理研究的突破性里程碑，也为继续改进诱导多能干细胞技术提供了理论依据。  

　　研究理论成果的作用何在？为我国再生医学发展打下良好基础   

　　在该理论的指导下，课题组完成单因子诱导成体细胞为诱导多能干细胞的技术突破。  

　　“实验过程中我们把体细胞‘变身’多能干细胞的机理阐释清楚了。MET过程受多种转录因子、生长因子和化学小分子调控。如果诱导环境中存在EMT诱导分子，必会降低重编程效率，由此推测出血清严重阻碍效率。于是发明了一个无血清的培养基，把重编程效率从万分之一提升到10%以上，速度从一个月提升到一周。”项目组成员之一陈捷凯说。  

　　“参与重编程的4个转录因子，在体细胞‘变身’多能干细胞过程中扮演不同角色，有三个因子是研究较多的干细胞调节因子，但有一个因子的功能在当时却不清楚。”陈捷凯介绍，项目组采用可诱导表达系统研究了各转录因子的时间作用窗口，最终发现该因子仅需在重编程早期表达，主要功能在于促进重编程早期的MET过程。“通过建立药物筛选平台对化合物库和生长因子进行筛选，我们发现了一个新信号BMP能有效替代此因子。进而在无血清培养体系下，通过BMP信号促进MET过程，在国际上首次采用一个重编程因子成功将小鼠成体细胞重编程为多能性干细胞的状态。”   

　　由于阐明了诱导重编程的启始机制、效率，极大地优化了诱导多能干细胞实验技术平台，项目实施后在诱导多能干细胞诱导效率和安全性等技术方面取得了一系列重要突破，并取得3 项中国发明专利授权，为我国干细胞研究和再生医学的发展打下良好的基础。  

　　该项目在《Cell Stem Cell》、《J Biol Chem 》等杂志上发表论文4 篇。哈佛大学侯克林格博士认为这项工作揭示了间充质—表皮细胞转换过程在诱导多能干细胞形成中的关键作用，同时也显示了重编程的研究也可启发对发育过程与癌症发生的研究。裴端卿透露，结合该院的药物筛选平台——Drug Discovery Pipeline，以及正在建设的GMP级别干细胞库，病人来源的诱导多能干细胞有望用于再生医学和药物筛选，对于药物发现和疾病发生机制的研究将有重要的应用价值。 

　　原文载于：《广东科技报》（2015-03-20 第5版） 

　　原文链接：http://epaper.gdkjb.com/html/2015-03/20/content_5_1.htm