丙戊酸，多数癫痫患者的良药，却成了少数病患的“毒药”。丙戊酸为何对患者“区别对待”？中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国博士的研究组在3年研究后，解开了这一谜题，其研究成果近期发表在国际著名学术期刊《肝脏》上。有意思的是，研究还发现，一种常见的减肥药或可与丙戊酸抗衡，成为其“解药”。

　　约1/3AHS患者服药发生肝衰竭

　　2014年3月，本是治疗癫痫的常用药物———丙戊酸，却被美国食品药品管理局加入了黑框警告，禁止在特定癫痫病患人群身上使用。

　　这些特定的病患均患上了一种罕见病，叫A lpers-H uttenlocher综合征(以下简称A H S)，它是由一个叫PO LG的基因产生突变引起的，该基因突变后会导致人体细胞的能量工厂线粒体出现严重的功能障碍。AHS是一种遗传性疾病，在临床上常表现为难治性癫痫。值得注意的是，患A H S的人肝脏也比常人脆弱，对外界异常敏感，“但这个疾病对肝的损伤还不太明确”。

　　丙戊酸是癫痫的常用药物，对肌肉阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效。但不巧的是，它却在AHS患者身上“失了手”。国外研究人员的数据显示，约1/3的A H S病人在服用丙戊酸3个月后，会发生急性肝衰竭。

　　为何同样的药物在多数癫痫患者身上是良药，在这些A H S病人身上却变成了毒药？肝衰竭与丙戊酸关联的病理学基础是什么？这个问题一直是个谜。2011年起，刘兴国博士的研究组不断进行实验，试图揭开这个谜底。

　　罪魁祸首是患者不正常的线粒体

　　如何获取A H S病人的肝样细胞是研究的突破口。“不至于从活人身上去取肝细胞吧。”刘兴国博士将目光停留在了2012年获得诺贝尔生理医学奖的诱导多能干细胞(iPSC)技术上。

　　皮肤细胞和尿液细胞最易取，且对人体无害，从A H S的人群中获得这类细胞，经过培养后，刘兴国的团队通过诱导多能干细胞技术，将病人的体细胞进行重新编程，“返老还童”为具有A H S患者突变基因的干细胞，并进一步将其分化为肝细胞，这一系列操作均在体外进行。

　　将丙戊酸药物作用于肝样细胞后，研究团队发现了问题的症结点。由于基因突变，A H S患者线粒体上的通透性孔道m PT P会更为活跃，开放频率更高，而它刚好对丙戊酸更为敏感。“丙戊酸本身就具有肝毒性的一些副作用，但因m PT P对丙戊酸过于敏感，造成大量细胞凋亡，急性肝衰竭就这样产生了。”

　　一种常见减肥药或可“解毒”

　　那有没有能阻止丙戊酸肝毒性的“解药”呢？有意思的是，刘兴国博士的研究组发现一种市面上常见的减肥药———左旋肉碱可与丙戊酸毒性“对抗”。对分化出来的肝样细胞进行测试后发现，左旋肉碱确实起到了直接减少细胞凋亡的效果，可将细胞凋亡率降低40%左右，“当然了，这只是理论上的，虽然左旋肉碱无害，但要在临床使用肯定要进一步研究”。

　　除左旋肉碱外，刘兴国博士的团队还研发了另外两个候选药物，一个是经筛选的m PT P抑制剂环孢素A (CSA )，另一个则是以丙戊酸代谢为靶点的N -乙酰半胱氨酸(N A C)。

　　“也许多少年以后，能对癫痫病人进行线粒体等测试，A H S病人要吃丙戊酸的同时，也要吃‘解药’。”当然，这也只是一个设想。

　　刘兴国博士称，这是诱导多能干细胞技术在遗传特异的临床药物毒性领域的首次运用，“但这只是开始，也为其他遗传特异的临床药物毒性解释提供了范例，希望这一技术今后能在提供靶点和筛选候选药物的研究中发挥更大的作用”。

　　采写：南都记者阳广霞 实习生 汪睿 通讯员 黄博纯

　　原文载于：《南方都市报》2015年3月10日AII11版

　　原文链接：http://epaper.nandu.com/ipaper/G/html/2015-03/10/content_3393595.htm?div=-1