基因表达调控不仅依赖 DNA 序列，更取决于染色质的“包装状态”。组蛋白乙酰化与去乙酰化是调控染色质开放与紧缩的核心过程，其中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）复合物是关键调控因子。中国科学院广州生物医药与健康研究院何俊研究团队前期已在Cell Research发表Rpd3S复合物相关研究成果，系统揭示了其在基因编码区核小体去乙酰化及染色质压缩中的分子机制。而作为同属Sin3 HDAC家族的另一主要成员，Rpd3L在启动子区域转录抑制、染色质稳态维持及基因表达精细调控中发挥核心作用，被认为是理解真核生物表观遗传沉默机制的重要模型。然而，其如何识别核小体结构、响应染色质微环境并动态调节催化活性的分子机制长期未能得到完整阐释。

近日，染色质功能与结构研究组在Nucleic Acids Research在线发表题为"Chromatin context-dependent deacetylation by the asymmetric Rpd3L" 的研究论文。研究团队利用冷冻电镜、交联质谱以及酶学分析等方法，首次解析了Rpd3L与单核小体和双核小体结合时的高分辨率结构，并据此提出了多种结构模型，系统揭示了Rpd3L识别核小体阵列并动态调控去乙酰化活性的分子机制。

研究表明，Rpd3L 可依据核小体底物构象灵活切换功能状态。转录抑制因子介导下，复合物先凭借近端催化结构域锚定核小体，形成初始结合体系；结合作用触发自身构象重塑，进而激活远端催化模块。复合物内 Sin3 蛋白的 PAH 结构域可识别连接区 DNA，重塑相邻核小体空间形态，稳固双核小体结合状态，以此两步识别模式感知染色质空间构型特征。

研究还首次证实，Rpd3L 对双核小体具备显著结合偏好。酶学检测显示，该复合物针对单核小体与双核小体的修饰位点存在差异，说明染色质高级结构既能调控复合物催化效率，也可改变其作用位点特异性。调节亚基 Rxt3 作为关键功能开关，精准调控远端催化模块活性，保障复合物适配多样的染色质环境。

该研究厘清了 Rpd3L 依托染色质环境实现动态调控的结构本质，丰富了表观遗传调控的理论体系，也为靶向 Sin3 家族去乙酰化酶的新型药物研发提供科学支撑。结合此前团队对 Rpd3S 复合物的系列研究，进一步完善了两类同源复合物差异化调控染色质稳态的分子认知。

广州健康院何俊研究员为论文通讯作者。广州健康院博士研究生赵河豫、深圳医学科学院副研究员李华东、广州健康院/中国科学技术大学博士研究生王驰、广州健康院博士研究生杨雪宸为论文共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、广东省科技计划项目及中国科学院启动经费等支持。

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图 Rpd3L复合物染色质环境依赖性激活机制示意图