2025年11月26日，中国科学院广州生物医药与健康研究院细胞器与干细胞研究组在Nature Communications期刊上发表了题为“Microprotein PLUM encoded by Lin28b uORF is a cytoplasmic determinant of pluripotency and embryonic development”的研究论文，发现多能性代谢因子Lin28b上游5’UTR区的选择性翻译可产生一个全新蛋白PLUM（Pluripotency-associated Lin28b uORF-encoded Microprotein），而这一翻译特异发生在着床后的Primed状态。PLUM敲除可促使小鼠Primed状态多能干细胞以接近100%的效率同步转变为Naïve状态，并可导致小鼠胚胎着床缺陷。机制上，PLUM与RNA结合蛋白L1td1相互作用调控其相分离能力，并影响P颗粒组装，从而调控多能性与线粒体呼吸链复合物基因表达。本工作揭示了多能干细胞中首个由非经典阅读框编码的功能蛋白PLUM，在亚细胞水平连接无膜细胞器的RNA调控与线粒体代谢的翻译重塑，在多能性与胚胎发育中发挥关键的决定性作用。

翻译与代谢的相互调控是细胞可塑性的基础。胚胎早期发育可分为着床前和着床后两个阶段，对应着体外培养时两种稳定且可互相转变的多能性干细胞状态：原始态（Naïve）与始发态（Primed）。早期发育与多能干细胞命运在表观遗传、转录、代谢等层次进行了深入研究，而在翻译阶段，以往研究主要聚焦于已知蛋白的翻译，基因组中是否存在未被挖掘的“暗物质蛋白”调控代谢与早期发育，仍然是一个谜。

团队利用核糖体测序技术发现在Primed多能干细胞中，Lin28b的5’UTR区特异性翻译产生微蛋白PLUM，且呈胞质点状聚集分布。通过构建基因敲除模型，研究证实PLUM缺失会使 Primed多能干细胞几乎以100%效率转变为Naïve状态，并导致胚胎着床显著受损，表明PLUM 对多能干细胞命运具有决定性作用。机制研究表明，PLUM与RNA结合蛋白L1td1直接互作，调控其胞质凝聚体和相分离，进而改变其结合的下游RNA，提高Tfcp2l1、Zfp42 等Naïve多能性基因的RNA 稳定性提高，激活氧化磷酸化基因表达。同时，PLUM缺失也破坏了细胞中负责 mRNA 降解的P颗粒，其中富集编码线粒体复合物I和V的基因mRNA，提示PLUM可能通过P颗粒组装调控线粒体功能。

综上，基因组中大量“非编码区”曾被视作 “暗物质”，而今，团队揭示这一PLUM的新蛋白，掌控着干细胞命运的“开关”， 是迄今为止极少数能实现“决定性诱导”的细胞因子之一。研究同时证明，PLUM的缺失会导致小鼠胚胎着床失败，说明它在生命最初阶段扮演着不可或缺的角色。机制研究将“RNA调控-相分离-线粒体代谢”三者串联，揭示细胞质事件如何反向决定细胞核的多能性状态。该研究不仅为理解多能干细胞命运决定提供全新视角，也为优化多能干细胞状态、改善辅助生殖胚胎质量提供了全新的理论基础与潜在干预靶点。

本研究获国家重点研发项目、中国科学院、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会、广东省和广州市的经费支持。刘兴国研究员为文章唯一通讯作者。郝志红、邬毅、黄奕乐、张茂雷为文章的并列第一作者。

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图注：PLUM的中文含义是“青梅”。李白的一首《静夜思》倾诉了床前思念的情景，“implantation-着床”这一早期发育的重要阶段中，“PLUM-青梅”起了决定性作用，正是“明月浸虚堂，孤影怯着床”。李白的另一首《长干行》是“青梅竹马”这一成语的来源，正是“遥望竹马来，共弄青梅香”。（来自刘兴国研究员的创意）