发布时间:2025-06-30
近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院巫林平研究员和中山大学附属第三医院林智明主任医师团队联合在Chemical Engineering Journal杂志在线发表题为“Macrophage-targeted lipid nanoparticles based on Dendron-like lipids deliver mTOR inhibitor to alleviate systemic lupus erythematosus”的研究论文。该研究合成了一系列具有不同功能化学基团的树枝状类脂分子,并基于此构建和筛选获得具有天然靶向巨噬细胞能力的脂质纳米颗粒(LNP),进一步验证了包载哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂雷帕霉素的LNP可以有效的对系统性红斑狼疮(SLE)模型小鼠进行治疗,同时阐明了其对巨噬细胞mTORC1信号通路的调控机制。本研究为基于纳米药物靶向巨噬细胞的SLE治疗提供了重要的理论依据和新的治疗策略。
SLE是一种复杂的自身免疫性疾病,其中免疫细胞mTORC1信号通路的异常激活已被证实可造成自噬功能损伤,是SLE的重要致病机制之一。近年来mTOR抑制剂雷帕霉素已被用于自身免疫性疾病的临床治疗,但其口服生物利用度低,长期用药副作用明显。尽管已有研究利用纳米药物递送以提高雷帕霉素体内疗效,但依赖抗体修饰的靶向策略存在免疫原性风险高、制备工艺复杂等问题。为解决上述问题,研究团队采用发散合成法合成了一系列具有氟化、甲基化或吡咯烷酮化功能化学基团的树枝状类脂分子,并结合LNP技术构建和筛选出一种氟化表面修饰的新型C18-3F LNP。该LNP可在免疫器官脾脏和骨髓中特异性蓄积,无需抗体修饰即可实现对巨噬细胞的天然靶向。
利用包载雷帕霉素的Rapa@C18-3F LNP,研究团队进一步证实该LNP可显著延缓SLE模型MRL/lpr小鼠的免疫系统激活,修复小鼠皮肤损伤,有效缓解狼疮性肾炎症状。同时,研究团队证明了Rapa@C18-3F LNP可抑制SLE模型小鼠的巨噬细胞mTORC1信号通路异常激活,促进巨噬细胞的M2极化,并恢复其自噬功能,促进异常沉积的自噬体降解清除。此外,研究团队发现Rapa@C18-3F LNP可逆转雷帕霉素长期给药导致的耐药性,且连续给药后均未发现明显的毒副作用,证明该LNP可在长期用药过程中保持良好的治疗效果以及生物安全性。
广州健康院巫林平研究员和中山大学附属第三医院林智明主任医师为该论文的共同通讯作者,中山大学博士生杜珂倩和广州健康院博士生何冠涛为共同第一作者。研究项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广州市科技重点研发项目、广东省自然科学基金等经费的支持。
图1 基于树枝状类脂的巨噬细胞靶向脂质纳米颗粒负载mTOR抑制剂缓解系统性红斑狼疮
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