近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国团队在Molecular Psychiatry发表研究，揭示热量限制可通过调控内质网 - 线粒体接触导致钙超载，进而引发线粒体 DNA 缺失的神经元退行，这会导致个体早期运动功能障碍，加速癫痫进展并加重神经退行性病变。此项研究首次构建了线粒体癫痫的人源神经元细胞与小鼠双模型，揭示了热量限制条件下内质网与线粒体间钙转移异常引发神经退行的新通路，为理解线粒体癫痫病理机制提供了重要基础，也为精准营养干预和新药开发提供了理论依据与实验工具。同时，研究对线粒体相关疾病患者 “限制饮食热量” 的临床干预方案发出警告。

线粒体 DNA 突变或缺失是癫痫、神经退行性疾病等多种脑疾病的重要遗传基础，但因缺乏合适的动物和细胞模型，相关发病机制研究与靶向治疗开发受限。此前，热量限制在神经疾病中展现出抗癫痫、减少神经变性等保护作用，但其是否适用于线粒体相关神经疾病尚未可知。

研究团队首先通过 PHP.eB 将单纯疱疹病毒 1 型蛋白 UL12.5 递送到小鼠脑内，特异性诱导脑内线粒体 DNA 缺失。结果显示，该模型小鼠出现明显癫痫样发作、脑电活动增强等典型线粒体癫痫表型。在机制研究中，团队构建了线粒体 DNA 缺失的人源诱导多能干细胞来源神经元模型，发现模拟热量限制的 2 - 脱氧葡萄糖（2-DG）处理会诱导线粒体 DNA 缺失神经元退行，表现为细胞活力下降、突触标记物减少、轴突断裂等。超分辨成像与钙成像显示，2-DG 处理下线粒体钙超载且内质网钙库耗竭。而使用胞内钙螯合剂和内质网钙通道抑制剂可显著逆转神经元退行，证实该过程依赖于异常增强的内质网 - 线粒体钙转移。体内实验进一步发现，禁食会显著加剧线粒体 DNA 缺失小鼠的癫痫与神经炎症，而内质网钙通道抑制剂 2-APB 干预能缓解这一情况。

“世界上最遥远的距离，是飞鸟与鱼的距离，一个翱翔天际，一个却深潜海底”，世界上最遥远的距离不是飞鸟与鱼的距离，是线粒体与内质网的距离。正是“鱼翔渊底鸟飞枝，未及凝眸咫尺时”！内质网-线粒体接触的距离20nm，通过两个通道RyR、IP3R把钙离子从内质网传给线粒体，调控能量的产生；而接触距离的异常缩短，使钙转运失控过载驱动神经元退行，正是“纵有灵犀双脉通，难逾纳米一泓池”。 世界上最远的距离，是这样向死而生的情非得已。

本研究由中国科学院广州生物医药健康研究院、暨南大学、中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心、广州医科大学、广州市第一人民医院、山东农业大学、安徽中医药大学、香港中文大学等多个研究组合作完成，获国家重点研发项目、中国科学院、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。广州健康院刘兴国研究员、暨南大学陈功教授为文章通讯作者，周玲燕、包飞翔、郑嘉骏为文章的并列第一作者。

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图1 热量限制通过改变内质网线粒体钙转移诱导线粒体DNA缺失的神经元退行