研究团队运用高通量空间转录组技术，对小鼠从胚胎第12.5天（E12.5）到出生后（P0）的肺发育过程进行了详细描绘。通过这一技术，研究人员能够精准地分析基因在空间和时间上的表达模式，从而揭示肺发育过程中的复杂调控机制。研究揭示了肺气道沿近端-远端轴的发育过程，不同区域展现出独特的基因表达模式。近端（靠近气管）区域中，Sox2和Foxj1基因表达丰富；而在远端（靠近肺泡）区域，Sox9和Etv5基因则更为突出。这一发现有助于理解气道发育的空间特异性调控机制。

研究发现了两个不同的肺泡生态位（D2和D7），它们处于不同的发育状态。其中，D2生态位以Angpt2和Epha3基因的高表达为标志，表现出更高的成熟度，并在出生时的肺泡发育成熟中发挥关键作用。这一发现揭示了肺泡发育过程中的异质性，为深入理解肺泡成熟的调控提供了线索。研究团队鉴定了驱动肺发育的关键转录因子和调控网络。例如，Foxa1在近端气道的发育中起着至关重要的作用，而Tbx2和Cux1则对于远端气道和肺泡成熟至关重要。这些转录因子通过复杂的调控网络，精确地指导肺发育过程中的细胞分化和组织形成。

在更成熟的肺泡生态位中，VEGF、ANGPT和EPHA等信号通路高度活跃。这些信号通路在肺泡成熟和血管生成中发挥着重要作用。这一发现为理解肺发育过程中的细胞间通讯和微环境调控提供了重要依据。这一详细的分子图谱为理解人类肺发育提供了重要的研究基础，并可能为治疗呼吸系统疾病带来新的治疗策略。通过比较小鼠和人类肺中的空间基因表达模式，研究人员识别了物种保守和特异性的基因表达特征。这一比较分析有助于发现治疗特发性肺纤维化（IPF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病的新靶点，为开发针对性的治疗手段提供了科学依据。

广州健康院/中国科技大学联合培养博士生孟小高、广州实验室李文佳为本文的共同第一作者。研究项目得到了国家重点研发计划、国自然以及GIBH自主部署项目等经费的支持。

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图1 该研究利用高通量空间转录组学绘制小鼠胚胎期主要阶段到出生后P0天的时空分子图谱，突出了肺发育的

分子轨迹、近端和远端气道发育的空间模式、肺泡发育的生态位异质性和肺发育中的信号通路调控。