近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院与美国约翰霍普金斯大学合作在Nature Communications杂志发表了题为Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。该研究在对UHRF1结构域-功能研究基础上（Cancer Cell, 2019），揭示了多能性调节蛋白STELLA对UHRF1功能抑制的物种特异性与分子机制，进而发展了基于mRNA的UHRF1抑制剂，可有效逆转DNA甲基化异常并发挥抗实体瘤活性。

研究团队发现，与小鼠STELLA蛋白（mSTELLA）对UHRF1的强抑制活性不同，人源STELLA蛋白（hSTELLA）几乎无法阻断UHRF1与染色体结合，以及诱导UHRF1的细胞核输出。因此，hSTELLA 的UHRF1抑制活性和DNA去甲基化功能明显弱于mSTELLA。研究人员进一步揭示，STELLA蛋白C端的低保守区域与UHRF1的不同结合模式，可能是介导物种间功能差异的关键因素。基于此，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）介导的mRNA递送系统，并结合体内/外功能实验证实：递送编码mSTELLA “L”型结合构象的mRNA，可显著降低肿瘤特异性DNA高甲基化，并通过“表观遗传记忆效应 (epigenetic memory effects)”实现对实体肿瘤的持久抑制，而编码hSTELLA “long α-helix”构象的mRNA则没有此活性。

UHRF1的功能异常与异常谱系分化及多种恶性肿瘤的不良预后密切相关，是肿瘤治疗的重要潜在靶标。尽管UHRF1抑制剂的发现已成为制药工业界和学术界的研究热点，目前尚无有明确DNA去甲基化活性的特异性抑制剂。该研究不仅为基于mRNA的DNA去甲基化药物研发奠定基础，还为模拟mSTELLA作用模式的UHRF1小分子抑制剂发现提供参照。

广州健康院白文静博士、徐进新研究员、顾文彬博士、王丹阳博士和约翰霍普金斯大学Ying Cui为本论文共同第一作者。广州健康院孔祥谦研究员、刘劲松研究员和美国约翰霍普金斯大学Stephen Baylin教授为本论文共同通讯作者。该研究得到了广州健康院巫林平研究员和中国科学院上海药物所罗成研究员的大力帮助，以及国家自然科学基金、中国科学院和广东省人才项目、国家重点研发计划和广州健康院自主部署项目等资助。

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图 揭示mSTELLA和hSTELLA对UHRF1功能抑制差异的分子基础，发展UHRF1靶向干预和DNA去甲基化新策略