近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强/罗爽课题组通过密度泛函理论（DFT）辅助，实现了钯催化吲哚芳基异腈的C-H亚胺基环化反应，对映选择性地合成了多种稠环吲哚骨架的阻转异构体。相关研究成果以“DFT-Assisted Atroposelective Construction of Indole-Fused N-Heteroaromatic Frameworks through Palladium-Catalyzed C-H Imidoylation”为题，发表在国际催化期刊ACS Catalysis上。(ACS Catal.2025, 15, 255–264)

“阻转异构体（Atropisomer）”是指由于空间位阻或电子效应导致的单键旋转受阻的构象，表现出与其他立体生成元素相似的对映体特征。轴手性双（杂）芳基作为一种重要的阻转异构体，广泛存在于生物活性化合物中，并在不对称催化和功能材料领域具有重要应用。近年来，不对称合成双（杂）芳基阻转异构体方面取得了显著进展。在各种策略中，借助过渡金属催化的芳基C-H键直接官能化，已被认为是将自由旋转的双（杂）芳基转化为旋转受限阻转异构体的有效手段。然而，前手性双（杂）芳基通常需要导向基团，这在一定程度上限制了那些能提供空间位阻的取代基的多样性。

团队在实验前首先利用DFT计算来解决芳基异腈手性控制相关的问题。核心问题在于中间体的异构化速率与还原消除速率接近，导致产物缺乏立体选择性。解决问题的关键，是扩大差向异构化与还原消除之间的速率差异，使中间体在还原消除过程中表现出显著的立体选择性。研究结果表明，当取代基为OTMS时，产物的立体选择性能得到有效控制。由于底物种类繁多以及合成过程复杂，DFT的提前预测显著提高了整体效率并减少了实验工作量。

综上，朱强/罗爽课题组发展了对映选择性地合成多种稠环吲哚骨架的阻转异构体的新方法。包括C-C和C-N手性轴的异构体均能有效合成。更重要的是证明了DFT计算在辅助不对称反应设计和提升对映选择性方面的可靠性，为未来化学合成领域相关研究提供了新的思路和方法。

该论文的第一作者是2024届博士毕业生王希龙，通讯作者是朱强研究员、罗爽研究员、罗宇博士和南宁师范大学黄俊副教授。徐家丽同学（南宁师范大学联合培养）和王垣予同学也参与了该课题的研究工作。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广西自然科学基金等项目的支持。

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图1 DFT辅助的钯催化对映选择性C-H键亚胺基环化反应

图2 通过DFT计算筛选模板底物