1月5日，美国化学会药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry的表观遗传学专刊上，在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院许永课题组的研究成果Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening, Optimization, and Biological Evaluation. 该研究由实验组的博士生薛晓纤和张岩等共同合作完成。 

　　癌症是当今社会威胁人类生命和健康的严重疾病之一。研究发现，作为组蛋白乙酰化阅读器的含溴结构域和额外终端域家族蛋白（Bromo and extra-C terminal domain, BET）可以调节关键癌基因和抗凋亡蛋白的表达，与肿瘤和炎症疾病密切相关。因此，靶向BET溴结构域蛋白的特异性抑制剂研究，已经成为针对表观遗传调控机制的抗癌药物研究的热点。近年来，Pfizer和GSK等大型制药公司均投入了大量精力开发针对溴结构域BET子家族的小分子抑制剂。截止目前，已有7个针对BET靶点的小分子抑制剂用于肿瘤等疾病的临床研究。但目前的小分子抑制剂结构类型仍较单一，也未有药物上市。因此，发展新颖结构的BET抑制剂显得尤为迫切。 

　　该研究团队运用计算药物设计手段，结合结构生物学与药物化学，成功筛选并优化得到了基于苯并吲哚酮类（Benzo[cd]indol-2(1H)-ones）骨架的一类新型BET抑制剂。代表性化合物85在基于AlphaScreen实验和TSA实验中，分别表现出IC50为410 nM 和∆Tm为9.9℃的高活性。在ITC实验中，Kd值为130nM。该化合物也表现了对其它溴结构域蛋白的高度选择性。进一步研究表明，该化合物在白血病细胞上表现出较好的细胞增殖抑制能力。在药代动力学实验中，化合物85表现出良好的口服生物利用度（F= 76.8%）和具有合适的半衰期（T1/2 =3.95 h）。在代谢稳定性研究中，也表现出较好的稳定性。基于分子模拟和结构生物学开展的构效关系研究，为BET抑制剂的进一步开发提供了重要的指导。 

　　该研究项目得到国家自然科学基金委、中国科学院、科技部和广东省科技项目的资助。 

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　　基于计算药物设计、结构生物学和药物化学获得强效高选择性的BET抑制剂