发布时间:2007-10-15
研发安全有效的艾滋病疫苗是人类公共卫生领域的挑战性难题。最近,全世界寄予厚望的基于诱导细胞免疫的候选艾滋病疫苗在预防感染和减少病毒载量方面均未能取得预期效果,美国默克公司宣布终止其艾滋病疫苗的二期临床试验。探讨如何研发有效的艾滋病疫苗变得更为迫切。为加强泛珠三角区域、中国及世界同行在艾滋病疫苗领域的广泛交流与合作,2007年10月13日,中国科学院广州生物医药与健康研究院(以下简称“广州生物院”)在广州嘉鸿华美达酒店举行了“珠江论坛:艾滋病疫苗战略研讨会”,来自美国、香港和广州地区的诸多艾滋病领域知名科学家参加了会议。
会上,作为当年默克公司艾滋病疫苗主要发明人之一的广州生物院院长陈凌博士做了题为“默克公司艾滋病疫苗二期临床试验挫折后艾滋病疫苗研究的机遇和挑战”的报告。长期以来,寻找艾滋病疫苗的工作大多以失败而告终,人类寄予厚望的疫苗也未能显示出可以防止艾滋病病毒传播的功效。这些疫苗包括安万特-巴斯德公司开发的ALVAC系列疫苗和默克公司的腺病毒载体疫苗。陈凌博士分析了潜在的原因,并透露默克公司对接种人群观察更长时间以后是否显示某种保护作用还在继续研究。
美国马萨诸塞州大学医学院卢山教授做了题为“DNA初免和蛋白质加强的艾滋病疫苗研发策略”的报告。基于该策略开发的多价HIV DNA+蛋白质疫苗DP6-001,一期临床试验数据显示,该疫苗具有良好的耐受性,它可以刺激免疫T细胞,而T细胞能够攻击遭受艾滋病病毒感染的细胞。同时该疫苗还能够产生强大的抗体反应,以中和人体多种病毒株,能够产生一种平衡的细胞与抗体反应。
香港大学陈志伟教授作了题为“基于痘病毒载体的艾滋病疫苗”的报告。他介绍了美国艾伦•戴蒙德艾滋病研究中心研发的以减毒痘病毒天坛株为载体的携带多个艾滋病病毒基因的疫苗,仅用五年时间就完成了从实验室研究到一期临床试验的整个过程。一期临床试验结果表明,ADMVA人群耐受性好,产生了针对gp120的结合抗体,对五种艾滋病病毒抗原也产生了T细胞反应。
中国科学院上海巴斯德研究所的周保罗教授因故不能出席会议,委托广州生物医药与健康研究院的马鑫博士介绍了他三方面的工作,膜结合抗体艾滋病预防和治疗策略、基于假病毒的抗艾滋病病毒免疫原以及人源化SCID小鼠模型的建立。广州生物院陈小平教授做了题为“以疟原虫为载体的艾滋病疫苗”的报告。中山大学吴长有教授做了“探讨艾滋病疫苗维持T细胞免疫与抗体免疫应答策略”的报告。广州生物院彭涛教授做了“基于HSV载体的艾滋病疫苗”的报告。陈凌研究组的李锋做了“全基因组抗原艾滋病疫苗及新型腺病毒载体”的报告。会议进行了热烈的讨论。
会议一致认为:艾滋病疫苗成功之前还有很长的艰辛之路要走,科学界和制药界应当及时调整策略。默克公司的艾滋病疫苗临床试验停止后,应当深入分析其实验数据,在多个方向上进行艾滋病疫苗的探索
会议达成一致共识:(1)研制有效的AIDS疫苗仍旧是一个世界性难题。自HIV发现以来的二十多年中, AIDS疫苗的研发经历了三个大的阶段。开发传统的以中和抗体为主的AIDS疫苗至今还没有成功,而且,随着Merck的临床IIb试验中期评估结果的披露,原寄予厚望的细胞免疫也不能达到降低机体感染或降低感染后病毒载量的效果。但是AIDS疫苗研发过程中积累了包括免疫功能检验,组织大型临床试验等许多宝贵经验。(2)希望Merck公司的临床实验分析结果早日与大家分享,希望能够找到疫苗失败的具体原因。(3)对于疫苗的研制,我们首先要坚持科学发展观,遵守自然科学规律,循序渐进。需要结合以往的经验和积累,更需要思路的创新,要想他人之未想,做他人之未做,敢于想象,勇于实践,只有这样才有可能取得突破性进展。
针对目前AIDS研究的情况,与会的专家一致认为,在疫苗设计方面需要考虑的因素主要有以下几个方面:
一、诱导何种形式的免疫应答。一个有效的AIDS疫苗需要诱导均衡有效的体液免疫与细胞免疫,除了加强诱导有效的细胞免疫应答外,对诱导中和抗体反应给予更多的关注。同时,还需要考虑如何引起良好均衡的系统免疫和粘膜免疫反应。
二、选择何种疫苗载体。目前来看,腺病毒具有强烈佐剂作用。但是关于其诱导免疫应答的机制应进一步探索,需要优化、改良病毒载体基因组中不利于引起理想免疫应答的组成部分或者基因表达的调控模式。痘病毒载体也是在AIDS疫苗研究中常用的有效的疫苗载体,与腺病毒载体一样需要探讨其引起免疫反应的具体机制,以及如何降低疫苗载体引起的副作用。除此之外,还应发展其它类型的载体,如HSV载体,疟原虫载体等。
三、采用何种免疫策略。需要更为关注用作艾滋病疫苗的各类载体的生物学特点,目前,免疫策略主要采用的是病毒载体,DNA载体,抗原蛋白的单独使用或者联合使用。单一的免疫接种方式应该不能诱导有效的免疫保护,需要进一步探讨何种免疫组合才是理想的组合方式。具体的方面有,免疫的部位,不同的初免与加强免疫,免疫加强使用的剂量,其它疫苗载体的研发,佐剂的使用。同时在疫苗设计开发实验中要考虑以后疫苗生产上的可行性。
四、选用何种抗原。现在的抗原选择主要有Gag,Pol,Nef,有的研究者还加了env。目前还没有结果表明可以引起有效的免疫保护反应,需要将HIV病毒基因组编码的各蛋白作为抗原进行研究。其中设计到抗原基因的优化与改造。
五、研究开发更有预见性的动物模型,尤其是非人灵长类模型。选择恰当的动物模型并完成充分的临床前评价。目前用于疫苗临床前有效性评价最为广泛的主要是印度恒河猴(indian rhesus),使用的病毒株主要是SIV与HIV的嵌和病毒SHIV、SIVmac239、SIVmac251等。但是SHIV在致病性方面可能不能精确反应HIV感染人后疾病进程。SHIV可能是一个披着HIV狼外衣的羊。轻易被免疫系统控制,不能真实反应疫苗的保护效力。因此动物模型上的保护效果与在人类中的保护结果不完全一致。需要进一步致力于真实反应HIV感染以及疾病的动物模型。目前结合本地区的资源优势,需要详细分析SIV感染中国猕猴(chinese rhesus)的病程和免疫反应,建立SIV中国猕猴的动物模型,以便更好的为人类AIDS疫苗的研制服务。
六、加强交流合作。首先包括与会专家直接的交叉合作。其次,需要扩宽视野,跨学科与基础免疫学专家的合作,更新与加深对免疫系统的认识。尽快获得大量的临床实验数据对于疫苗的研发至关重要。同时加强与国内外同行以及国际艾滋病疫苗行动组织IAVI,美国国立卫生研究院NIH,美国默克公司MERCK等国际组织和大公司的交流,共同奋斗,为早日解决艾滋病这一困扰人类的难题而努力。
附件下载: