建立疾病细胞谱系追溯歌舞伎综合征发病机制

表观遗传调控基因KMT2D是KABUKI综合征（歌舞伎综合征）确定的遗传致病基因。该研究利用人胚胎干细胞以及KABUKI综合征患者家系iPS细胞，建立含神经嵴的类脑器官分化模型。研究发现KMT2D失活后，Roof plate样细胞无法正常激活WNT3A的核心增强子，微环境WNT信号活性不足，从而导致神经干细胞提前分化且异常倾向抑制性神经元谱系方向，同时导致神经嵴谱系分化障碍；进一步通过WNT3A增强子敲除的人胚胎干细胞模型和 Kmt2d 突变小鼠模型验证了这一结论，同时在KMT2D-KO类脑器官的分化培养中添加WNT信号通路激动剂或WNT3A蛋白，成功在类器官水平上挽救了该疾病表型。该研究攻克了KMT2D-KABUKI综合征研究的难点，确立了iPS疾病模型和疾病细胞谱系研究范式的有效性。这一创新性的疾病细胞谱系研究平台精准溯源“病根”，为深入解析神经发育障碍疾病的致病机制提供了强有力的工具。相关成果于2024年9月7日发表在Science Bulletin上。