组合药物化学疗法一直被认为是治疗结核分枝杆菌（Mtb）感染的不二选择。但是由于耐药菌不断出现，再加上相关药物普遍存在使用周期长和毒性高的问题，这一疗法的临床疗效越来越差。

　　“临床上急需抗分枝杆菌的新药，特别是能克服耐药菌的具有新机制的药物。”中科院广州生物医药与健康研究院研究员张天宇在接受《中国科学报》采访时表示。目前，由他的团队与本单位药化团队联合研发抗结核候选药物TB47已获得中国和美国专利授权并进入了正式的临床前研究。在体外和体内的实验研究中，研究人员发现，TB47对结核分枝杆菌主要表现为抑菌活性，但是与多种药物具有体内外协同、相加作用。

　　值得一提的是，张天宇团队还与广州市胸科医院刘健雄团队等合作揭示了抗结核新药TB47的作用机制，阐明其对不同分枝杆菌的作用效果存在较大差异的原因。他们在和澳大利亚联邦科学与工业研究组织进行的国际合作项目中，检测了多种化合物对Mu的活性，结果发现TB47对Mu表现出了惊人的杀菌活性。相关论文发表在《自然—通讯》上。

　　“我们还证明TB47的药代动力学常数非常理想，初步毒理学实验证明其毒性很低，有望成为治疗由布鲁利坏死分枝杆菌（Mycobacterium ulcerans, Mu）引起的布鲁利坏死病（Buruli ulcer，BU）的特效药。”张天宇说。

　　BU是由Mu感染造成，是除结核、麻风病以外的第三大分枝杆菌疾病。在一项小鼠模型研究中，研究人员发现使用低剂量TB47治疗了5天，小鼠感染的发光菌的发光值已降低至背景，并且脚部病理肿胀已经显著缓解甚至消失。而目前WHO推荐的两种药物联合使用治疗4~5周的小鼠仍然可以检测到活体发光值，并且肿胀也十分明显。

　　“研究表明，TB47单独使用25 mg/kg口服治疗5天的效果与标准疗法治疗5周的效果相当。”张天宇说，为揭示TB47的作用机制，团队筛选对TB47耐药的Mtb自发突变株，但每次筛选都没获得真正具有突变的耐药菌株。而海分枝杆菌和Mu的基因组相似性高，且生长更快。因此团队使用海分枝杆菌和Mu进行耐药菌株筛选，并成功获得耐药突变株。这些突变株菌在QcrB基因上存在单碱基突变。QcrB参与的是分枝杆菌中的电子传递链，然而在分枝杆菌中还存在非QcrB参与的互补通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路可能会保护分枝杆菌免受TB47的杀伤作用。

　　此后，研究证明了Cyt-bds通路在不同的分枝杆菌中的活性不同。如在耻垢分枝杆菌中的活性足以保护耻垢分枝杆菌免受TB47作用；在Mtb中较弱，TB47产生了抑菌活性；在Mu中活性极低，这就使QcrB参与的通路成为了Mu的“致命弱点”，靶向QcrB的TB47也就产生了惊人的杀菌活性。

　　更为有趣的是，团队在进行生物信息学分析时，发现在麻风分枝杆菌中甚至没有与Mtb的Cyt-bds通路相关酶的同源蛋白。

　　“这表明，一些代谢通路或酶在不同分枝杆菌中存在活性差异。在开发抗结核新药时，需直接使用Mtb。”张天宇说，抗结核一线药物吡嗪酰胺，其只对Mtb有活性，对与Mtb高度相似的牛结核分枝杆菌就没有活性。

　　同时，该研究也启示，如果可以寻找到Cyt-bds通路的抑制剂，将该抑制剂和TB47联合使用，那么对于Cyt-bds通路较强的菌株，如Mtb，同样可能产生惊人的疗效。

　　相关论文信息：https://rdcu.be/bjouO