近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永团队与中国药科大学吴筱星团队合作，报道了一系列苯氧芳基吡啶酮作为高选择性BET BD2抑制剂用于AML的治疗。相关成果以“Discovery of Novel Phenoxyaryl Pyridones as Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Inhibitors with High Selectivity for the Second Bromodomain (BD2) to Potentially Treat Acute Myeloid Leukemia”为题发表在美国化学会Journal of Medicinal Chemistry上。此研究是团队在报导BET BD2选择性抑制剂XY153（J. Med. Chem. 2022, 65, 5760–5799）后在该领域上取得的又一进展。

　　目前，已有许多pan-BET抑制剂被开发进入临床试验。然而第一代pan-BET抑制剂在临床上表现出胃肠道毒性和血小板减少等剂量限制性毒性（DLT）。最新研究表明，第二代BD2选择性BET抑制剂与泛BET抑制剂相比具有安全性改善的优势。艾伯维公司开发的第二代BD2高选择性BET抑制剂ABBV-744的毒性低于泛BET抑制剂，并且在临床前体内模型中表现出稳定的药效。ABBV-744已进入临床试验用于治疗AML和骨髓纤维化。然而，有专利披露ABBV-744以低微摩尔浓度(hERG IC50 = 3.1 M)抑制hERG钾离子通道，有潜在的心血管疾病风险。因此，找到具有高BD2选择性和更高安全性的BET抑制剂具有重要意义。

　　本研究以ABBV-744为原型，采用开环策略降低平面芳香性，通过深入的构效关系讨论，最终获得了更高BD2选择性的BET抑制剂23。23对BRD4 BD2表现出强结合活性，IC50达到2.9 nM，BD2选择性倍数为2583倍，并且具有更低的心血管疾病风险（hERG IC50 > 30  M）。作者通过X-ray晶体学技术解析了相关化合物与BRD4 BD1/BRD2 BD2的共晶结构，阐明了优选化合物具有高BD2活性和选择性的结构机理。同时，化合物23表现出优异的抗MV4-11细胞系的殖活性及体内抗肿瘤效果。本研究为设计开发BET BD2选择性小分子抑制剂提供了良好的结构基础，并为开发针对急性髓性白血病及骨髓纤维化的药物提供了新的候选分子。

　　吴筱星课题组博士研究生江文华，侯强强及许永课题组硕士研究生徐鸿瑞为本论文的共同第一作者，吴筱星教授和许永研究员为通讯作者。该项目得到国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划的支持。

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BET BD2选择性抑制剂的理性设计