EGFR抑制剂Iressa和Tarceva是经FDA批准的治疗非小细胞肺癌的药物，在临床上获得了巨大的成功。但是，随着其在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。其中，EGFRT790M突变约占临床耐药病人的50%以上。针对EGFR T790M突变的小分子抑制剂是克服这种耐药的潜在策略。国外多个制药公司和研究机构都在开展对EGFR T790M突变的小分子抑制剂研究，但还没有针对该突变的药物上市。

　　广州生物医药与健康研究院丁克博士课题组基于EGFRT790M突变体与小分子抑制剂的晶体复合物，利用合理药物设计方法成功设计并合成了2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl类化合物作为全新的EGFRT790M非可逆小分子抑制剂。新分子中引入不可逆反应位点与蛋白活性位点结合达到克服耐药的效果，改变传统的EGFR小分子抑制剂的结合构象。其中，部分化合物以pM 的IC50（或Kd）值抑制EGFR WT, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L861Q 和EGFR L858R/T790M等的激酶活性，并表现出很好的体内外抗肿瘤和克服EGFR T790M耐药活性。本研究为研发具有自主知识产权的可有效克服Iressa临床耐药的EGFR非可逆抑制剂提供重要的先导化合物。该研究成果已于2012年2月在国际期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上在线发表（DOI：10.1021/jm201591k）。

　　该项目由国家自然科学基金、广东省重大专项，广东省和中科院战略合作项目，广州市科技计划等经费资助。